过敏性疾病药物治疗现状与进展

　　2011-2012年世界过敏组织（WAO）过敏反应白皮书提到：过敏性疾病在全球范围内稳步增长，现在世界范围内有近30~40%人口受一种或多种过敏性体质困扰。也就是说，世界范围内，3人中便有1人对某种物质过敏。可见，随着近年来全球科技社会的进步发展，人民的物质精神生活水平提升的同时，变态反应性疾病也已悄然增长而成为一个全球性问题。故而，作为呼吸专科医师，对于变态反应性疾病的正确诊治显得至关重要。

　　在最佳过敏症治疗方案（OCT）中，包含了患者和专业人员的教育、准确的诊断和避免接触过敏原、世界卫生组织提倡的标准化免疫治疗以及适当地运用对症药物。除了采集详尽病史、进行体内体外试验确定过敏原外，之后的药物治疗也尤为要紧。

　　吃面条后跑步——致命？

　　王先生是一名勤勤恳恳的上班族，作为日常锻炼，他每日早晨都走着去上班。但近日王先生却深受怪事困扰，原来他已经不止一次在上班路上突发休克。

　　王先生极其重视此事，抽空去医院检查后却是一张没有异常的报告单。这更加深了王先生的困惑。由此，他决定去北京协和医院检查。在医生的建议下，他进行了过敏原检测。一经检测，这才发现，原来自己对小麦呈阳性反应。

　　原来，王先生的休克在医学上被称为“小麦依赖运动诱发的过敏性休克”。这是一种患者在食入面食后6小时内若运动便可诱发严重过敏反应症状，但如果不运动就没有过敏反应症状的疾病。王先生之所以在上班路上休克就是因为吃过小麦后，走着去上班引发的。

　　除此之外，在2009年4月下旬，在美国过敏、哮喘和临床免疫学会年会上，北京协和医院尹佳教授和文利平医生报告了15例和王先生一样的“吃面条以后运动诱发地过敏性休克”病例。

　　与此类似地，在2006年8月5日，沈阳护士杨玉（化名）等人到营口市熊岳镇金沙滩海滨浴场游泳，杨玉被海蜇蛰伤因过敏反应医治无效死亡。

　　过敏性休克可以说是过敏所能引发的最危急、也是后果最严重的病症。

　　过敏性休克啥样的？

　　由抗体介导的过敏反应有多种潜在途径，其中包括低浓度IgG下由IgE介导的肥大细胞以及嗜酸性粒细胞分泌主要成分为组胺等细胞因子；以及高浓度IgG下由IgG介导的中性粒细胞以及单核巨噬细胞的过敏反应。

　　而作为过敏反应最高危最严重的并发症，过敏性休克有如下临床特点：

　　1. 大都猝然发生；

　　2. 约半数患者在接受病因抗原（例如青霉素G注射等）5分钟内发生症状；

　　3. 仅10%患者症状起于半小时以后；

　　4. 极少数患者在连续用药的过程中出现。

　　当临床上患者发生过敏性休克时，最早且最常出现的征兆即是皮肤黏膜表现，包括皮肤潮红、瘙痒，继以广泛的荨麻疹和（或）血管神经性水肿，可出现喷嚏、水样鼻涕、音哑、甚而影响呼吸。另外，呼吸道阻塞症状则是最多见的表现，也是最主要的死因，由于气道水肿、分泌物增加，加上喉和（或）支气管痉挛，患者出现喉头堵塞感、胸闷、气急、喘鸣、憋气、紫绀、以至因窒息而死亡。

　　凡患者在接受抗原物质或某种药物或蜂类叮咬后立即发生全身反应而又难以用药品本身的药理作用解释时，作为医师便要考虑过敏性休克。其中主要的症状包括：神志不清、昏迷不醒；荨麻疹；舌头肿大、吞咽困难；喉头水肿、呼吸困难等。

　　而谈到过敏性休克的诊断，谢教授表示，关键还是从诱因着手，注意患者有无使用药物；药物是否具有其过敏性；注射前患者有无紧张、恐惧、饥饿、疲劳；以前有无打过针，或用过同类药物；有无晕针史或过敏史；患者是否是过敏体质；以及患者在1~2min病情变化都对疾病的诊断有所帮助。

　　过敏性休克如何处理？如何预防？

　　在抢救过敏症时，首选肾上腺素，肾上腺素可组织介质释放，松弛呼吸道平滑肌，并提高血压，因此是抢救过敏症的首选药物。1~2次肾上腺素注射，多数病人半小时可逐渐恢复。

　　治疗过敏性休克时需要注意以下几点原则：

　　1. 立即平卧位，脱离可能的过敏原；

　　2. 立刻肌内注射1：1000肾上腺素0.5~1.0mL，必要时5~10分钟后重复使用；可合用糖皮质激素治疗；

　　3. 应迅速输液，补充有效循环血容量以维持组织灌注；

　　4. 为防止病情发展，可用抗组织胺药物；

　　5. 支气管痉挛者用氨茶碱。0.25g+10%葡萄糖20mL缓慢静脉注射；

　　6. 严重喉头水肿者需作气管切开。

　　然而，古言有云，“君子以思患而豫防之”，有备才能无患。

　　比起抢救和治疗，对于过敏性休克，作为医师更要具有防患未然的预防意识，注意在用药前详询患者过敏史，尽量减少不必要的注射用药。对过敏体质病人在注射用药后观察15~20min，在用药前先作皮内试验，而如必须使用皮试阳性的药物，行“减敏试验”或“脱敏试验”再用药。

　　预防过敏性休克最根本的办法，还是明确过敏原，有效防避。

　　谢华教授对12例过敏性休克死亡案件进行了回顾性分析。其中男性8例，女性4例；年龄范围广至3~62岁，均经系统尸体解剖及病理组织学检查。过敏原为青霉素6例，链霉素2例，卡那霉素1例，先锋V号1例，普鲁卡因2例。8例在30分钟内出现症状，4例在2小时内出现症状。而12例均有紫绀等较明显的缺氧征象，声门水肿，气管、支气管内有泡沫液体，肺淤血。均未检出其他致死性损伤及暴力性死亡病变。12例尸检均进行了毒物检验，未见常见毒物。12例用药均未超量，5例进行了药检，均为合格品。12例中有1例违反医疗常规未进行皮试。有5例在过敏性休克抢救过程中存在未用肾上腺素作为首选用药、肾上腺素应用不及时、药量不充足、给氧抢救措施应用不完善等不当之处。鉴于医方在对患者诊疗抢救过程中存在过错，判决医方对上述12例案件中6例患者因死亡造成的经济损失给予合理赔偿。这些案例向我们展现了一个又一个医务人员临床处理上的可改进之处，也是一个个活生生的生命的逝去，实在令人扼腕叹息，由此可以看出严格掌握过敏性休克的诊疗原则的重要性。

　　组胺和H1受体拮抗剂不得不说的故事

　　说到过敏，就永远绕不开组胺。

　　组胺有强烈的舒血管作用，并能使毛细血管和微静脉的管壁通透性增加，血浆漏入组织，导致局部组织水肿。那么组胺到底是如何产生的呢？

　　现在我们已经知道，过敏反应主要由肥大细胞和嗜酸性粒细胞介导发生，典型的超敏反应包括过敏和自身免疫性疾病。而其中，肥大细胞可谓时在过敏反应中高举革命大旗的“反动分子”，除了治愈伤口，以及防御外来入侵病原体，肥大细胞表面受体可与IgE结合，之后IgE与抗原结合后肥大细胞开始脱颗粒反应，而颗粒中所含的组氨酸在组氨酸脱氢酶HDC的作用下脱氢便产生组胺。

　　组胺可与H1~4结合产生不同效应，其中H1受体则是主要产生过敏反应的受体。

　　于是H1受体拮抗剂便应运而生，开展一场过敏与抗过敏之间的漫长拉锯战。

　　H1受体拮抗剂发展到如今已有三代，其中在抗过敏舞台上最闪耀的还是第一代H1受体阻断药和第二代H1受体阻断药，他们各有利弊。

　　一代抗组胺药物安全、灵验、方便价廉，但可惜的是易耐受、短效、易口干。”谢华教授点评道，“而二代抗组胺药物则有强度大、时间长、中枢镇静作用小的优点，但是他的缺点也十分突出，其中最严重的心脏毒性，还有其他口干、乏力、胃肠道不适、头痛、低血压、焦虑、抑郁、白细胞计数、血糖和电解质异常等等。

　　二代抗组胺药物（例如特非那丁、阿司咪唑）引起的心脏毒性包括QT间期延长、尖端扭转型心律失常、室性心动过速、室上性心动过速、心脏骤停、严重者还会引起心性猝死。其主要原理是抗组胺药物干扰K+离子通道，抑制心肌去极化，而造成QT间期延长，从而导致一系列心律失常。由于唑类抗真菌药以及大环内酯类抗生素影响细胞色素P4503A4代谢效率，故而二代抗组胺药物禁止与唑类抗真菌药以及大环内酯类抗生素共用。

　　除此之外，心脏疾病患者；电解质紊乱者；使用抗心律失常药物（如奎尼丁、氟卡尼），钙拮抗剂如（普尼拉明），镇静催眠药（如水合氯醛）亦要慎用二代抗组胺药物，避免引发其心脏毒性，导致严重后果。

　　普抗组胺药物有三代，为何普通感冒和PIC首选第一代？

　　抗组胺药有三代，代代皆不同。

　　一代抗组胺药具有中枢抑制和抗胆碱作用；苯海拉明直接作用咳嗽中枢，抑制咳嗽反射。

　　二代抗组胺药对外周组胺H1受体有较强的选择性拮抗作用；对中枢组胺H1受体的亲和力较低，不具有中枢镇静作用；对乙酰胆碱和肾上腺素α1受体作用极小，无明显的抗胆碱作用。

　　三代抗组胺药较第二代抗组胺药抗过敏和抗炎效能增强；镇静、心脏毒性以及药物间相互作用减少；疗效确切、不良反应小。

　　两大指南双双推荐第一代抗组胺药为普通感冒首选药物：

　　《2012普通感冒诊治指南》：第一代抗组胺药，如马来酸氯苯那敏和苯海拉明等，具有一定程度的抗胆碱作用，有助于减少分泌物、减轻咳嗽症状，因此推荐其为普通感冒的首选药物。

　　《咳嗽的诊断与治疗指南》（2015）：第一代抗组胺药物如马来酸氯苯那敏联合减充血剂能够改善成人及青少年的感冒相关打喷嚏、鼻塞等多种症状；对于普通感冒所致的咳嗽患者，中枢性止咳药物缓解咳嗽的效果有限，不推荐常规使用；推荐使用第一代抗组胺药物、减充血剂联合镇咳药物的复方制剂治疗伴有咳嗽的普通感冒。

　　但是，在使用一代抗组胺药物时，单用第一代抗组胺药治疗无明显临床获益，不推荐单独使用。

　　此外，婴儿、妊娠及哺乳期妇女、以及老年人等特殊人群需谨慎。美国FDA对氯苯那敏的妊娠安全性分级为B级，孕妇慎用，苯海拉明妊娠早期用药，婴儿腭裂、腹股沟疝以及泌尿生殖器官畸形的发生率可能增多，国内资料建议妊娠早期妇女禁用。哺乳期应避免使用苯海拉明、马来酸氯苯那敏。而老年人基础疾病多，日常服药较多，需注意药物间的相互作用，若无明确肝肾功能不全、严重心脑血管疾病、消化道溃疡出血病史，可正常剂量服用。若合并上述疾病，应参考相关人群用药指南。

　　与组胺类似，白三烯在过敏反应中也占有一席之地。研究表明，白三烯收缩支气管的能力是组胺的1000倍，白三烯引起组织肿胀的能力是组胺的5000倍。故而白三烯受体拮抗剂也成为过敏性疾病用药之一。

　　抗炎神药：糖皮质激素

　　作为历史悠久的高效抗炎药物，虽然糖皮质激素有满月脸、水牛背、高血压、腹型肥胖、上下肢消瘦等一系列副作用，糖皮质激素还是在过敏性疾病的治疗中独树一帜。

　　糖皮质激素的免疫抑制剂量为≥20mg 强的松 QD [或等剂量] >14天（US CDC），≥40mg 强的松 QD [或等剂量] >7天 （UK 绿皮书），治疗中断后免疫抑制需维持至少1个月。

　　中国建议的糖皮质激素的用量为：

　　小剂量：强的松 7.5mg/d以下；

　　中剂量：强的松 7.5mg/d ~ 30mg/d；

　　大剂量：强的松 >30mg/d；

　　冲击疗法：甲泼尼龙 1g/d 静脉滴注 连用3天；

　　维持治疗量：强的松 10mg/d以下。

　　糖皮质激素也有不同的应用原则。

　　鼻内糖皮质激素是变应性鼻炎的一线治疗。参考治疗方案：中-重度持续性变应性鼻炎首选鼻内糖皮质激素；中-重度间歇性变应性鼻炎也可以鼻内糖皮质激素；轻度持续性变应性鼻炎使用口服H1抗组胺药物或低剂量鼻内糖皮质激素即可。另外，不推荐肌内注射和长期口服糖皮质激素。

　　嗜酸性粒细胞支气管炎是一种临床表现为慢性咳嗽，诱导痰嗜酸性粒细胞比例≥2.5%，同时无气道高反应性，支气管扩张剂治疗无效的疾病。

　　这种疾病对糖皮质激素治疗反应良好。因此，糖皮质激素是嗜酸性粒细胞性支气管炎一线治疗。其参考治疗方案为：通常采用吸入糖皮质激素治疗，剂量为倍氯米松250~500μg/次或等效剂量其他糖皮质激素，每天2次，持续应用4周以上。初始治疗可联合应用短期口服糖皮质激素，泼尼松每天10~20mg，持续3~5天。

　　在湿疹与皮炎中，糖皮质激素的应用原则上不全身应用糖皮质激素，而以局部应用为主。

　　外用糖皮质激素应根据病情，病人状况，病变部位，面积等合理用药。例如，轻度湿疹皮炎多应用中弱效糖皮质激素；中重度可用中强效糖皮质激素；成年人可用中强效糖皮质激素；小儿和老人多应用中弱效糖皮质激素；头面部和外阴部的湿疹皮炎应外用中弱效糖皮质激素；四肢躯干湿疹皮炎可用中强效糖皮质激素；手足湿疹皮炎可用强效糖皮质激素；对于继发自敏性皮炎或面积广泛、渗出明显，应用其他药物难以迅速控制者，可以考虑短期内全身使用糖皮质激素，皮疹控制后逐渐减量。

　　在哮喘中，吸入性糖皮质激素是长期治疗的首选药物。急性哮喘发作可全身使用糖皮质激素。中重度持续哮喘可选用吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂的联合制剂。哮喘是最常见的过敏性疾病之一。

　　如上文提到，中重度持续哮喘可选用吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂的联合制剂。ICS与LABA在治疗中具有协同作用，ICS的抗炎作用能够增加β2肾上腺素受体表达，保护因β2肾上腺素受体长期暴露于β2受体激动剂而引起的受体功能下调，而LABA的支气管扩张则可以加强糖皮质激素的抗炎作用。

　　吸入性糖皮质激素在使用时，10~20%吸入后进入肺部，进入全身循环可能产生副作用，80~90%被吞入消化道进入肝脏因为肝脏首过效应而无效。且其副作用以局部多见，如咽部刺激，咳嗽，干渴，口腔真菌感染，系统性副作用少见。

　　因其会导致的种种副作用，长期疾病在使用ICS治疗时仍有一些实际考虑，教育和技能培训是哮喘和COPD成功有效长期治疗的关键问题。

　　此外，使用20mL水含漱三次足以去除口中滞留的干粉以及气溶胶型ICS。稳定期COPD长期治疗中，如果需要使用，必须使用最低有效剂量ICS。同时，减少局部以及全身副反应的建议策略也至关重要。其中包括：

　　肺炎→确认ICS剂量→使用最低剂量ICS；

　　口腔疾病→鹅口疮以及喉咙疼痛症状→含漱、漱口；

　　骨质疏松→测量骨密度→补充维生素D；

　　糖尿病→测量血糖→饮食控制和（或）糖尿病药物；

　　白内障以及青光眼→检测眼部病变：寻求专业医师会诊。

　　过敏性疾病的其他药物：免疫治疗

　　除了上文提到的抗组胺药物、白三烯拮抗剂以及糖皮质激素，还有其他过敏性疾病的用药思路，如免疫疗法。免疫疗法根据对机体免疫应答的影响分为免疫增强疗法和免疫抑制疗法，根据治疗特异性分为特异性免疫治疗以及非特异性免疫治疗，还可以根据治疗所用制剂分为主动免疫以及被动免疫。

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